segunda-feira, 9 de junho de 2014

Glúten: sensibilidade e permeabilidade intestinal — Parte 2




No primeiro post dessa série, definimos alguns conceitos importantes para a compreensão do tema em questão. Agora, vamos discutir alguns estudos para entender o efeito que o glúten exerce sobre pessoas com doença celíaca e pessoas com sensibilidade ao glúten.

Para se (re)familiarizar com esses conceitos importantes, é recomendável que o post anterior da série seja (re)lido.


Alimentos com glúten x Sintomas

Precisamos começar com um fato: o consumo de alimentos com glúten é capaz de gerar sintomas tanto em pessoas com doença celíaca como em indivíduos que possuem o que chamamos de sensibilidade ao glúten. Não estamos falando do glúten isolado, mas de alimentos que contêm glúten, como trigo, centeio e cevada.

No entanto, apesar de se conhecer os motivos pelos quais se dá o surgimento de sintomas nos pacientes celíacos (principalmente por causa do aumento na inflamação no intestino) — até mesmo porque a doença celíaca já é uma patologia estudada há muitas décadas —, ainda não se sabe exatamente como surgem os sintomas em indivíduos com sensibilidade ao glúten.

A partir dessas dúvidas, algumas hipóteses foram e ainda são levantadas. Uma delas, e talvez a principal, é a de que o consumo de glúten a partir de alimentos fonte dessa proteína levaria ao aumento na inflamação e na permeabilidade intestinal — tanto na doença celíaca como na sensibilidade ao glúten.

Então vamos ver o que os estudos dizem sobre o efeito do glúten na inflamação e na permeabilidade intestinal, tanto na doença celíaca como na sensibilidade ao glúten.


Glúten, células e permeabilidade intestinal

Antes de tudo, mais um conceito. Zonulina é uma proteína que se encontra entre células intestinais, numa área chamada zona de oclusão (tight junction, em inglês). A função da zonulina é controlar quão juntas, ou “grudadas”, as células intestinais estão uma nas outras. Quanto maior for a ativação da zonulina, maior é o espaço que há entre as células (menos juntas estão as células), ou seja, maior é a permeabilidade intestinal. Além disso, quando a zonulina que se encontra entre as células intestinais é estimulada, ela é liberada e acaba por cair no sangue — levando ao aumento na concentração sanguínea de zonulina.

Ok, então vamos à história. Ela começa com o seguinte estudo:

Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines [1]

Esse é um estudo com células. Parte da pesquisa foi realizada com células extraídas de pacientes com doença celíaca e de pacientes sem doença celíaca; a esse tipo de experimento com células isoladas de organismos vivos, como é o caso, nós damos o nome de ex vivo. A outra parte do estudo foi realizada com culturas de células intestinais, ou seja, células cultivadas em laboratório; esse tipo de experimento nós chamamos de in vitro.

O que os pesquisadores fizeram foi expor todos esses tipos de células à proteína gliadina, que nada mais é do que a fração reativa (responsável por desencadear os sintomas em pacientes celíacos) do glúten.

Foi observado o seguinte:
  • As culturas de células liberaram zonulina e tiveram aumento na permeabilidade entre células adjacentes.
  • As células extraídas de pacientes com doença celíaca apresentaram aumento muito grande na liberação de zonulina e na permeabilidade intestinal.
  • As células extraídas de pacientes sem doença celíaca também apresentaram aumento na liberação de zonulina e na permeabilidade intestinal.
  • As células de pacientes celíacos, mesmo antes da exposição à gliadina (glúten), já apresentavam permeabilidade intestinal consideravelmente superior quando comparadas às células dos indivíduos sem a doença.

E esse último ponto é muito importante. Essa informação mostra que, “naturalmente”, pacientes com doença celíaca já apresentam aumento da permeabilidade intestinal, enquanto que isso não ocorre em indivíduos sem a doença. Não dá para ter certeza, mas é também possível que pacientes com sensibilidade ao glúten, mesmo que tenham maior permeabilidade intestinal quando comparados a indivíduos "normais", também tenham menor permeabilidade intestinal do que pacientes celíacos. Assim, esse já seria um grande ponto de divergência entre as duas condições, possivelmente representando também uma grande diferença na resposta ao glúten.

A partir desse estudo, muita gente já conclui que o consumo de glúten causa aumento na permeabilidade intestinal tanto em pacientes celíacos como em pessoas sem doença celíaca. “Morte ao glúten!"...

Conclusão muito precipitada essa. Esse é um estudo com células. Cé-lu-las isoladas. Não reflete praticamente em nada um organismo vivo, principalmente porque existem milhares de fatores que poderiam influenciar a resposta das células intestinais ao glúten em um ser vivo. Parte do estudo foi in vitro e a outra parte ex vivo. Esses dois tipo de estudo servem apenas para gerar hipóteses — e, em alguns casos, para explicar mecanismos de efeitos já existentes.

A questão é que, antes desse trabalho com células, nenhum estudo em humanos havia sido conduzido, então não se pode dizer que o efeito observado nas células isoladas é o mesmo que seria em humanos. Mas agora temos uma hipótese gerada a partir desse estudo: o consumo de glúten poderia causar aumento na permeabilidade intestinal em humanos, mesmo em indivíduos sem doença celíaca. Será?


Glúten, humanos e permeabilidade intestinal

Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity [2]

Nesse estudo, os pesquisadores recrutaram indivíduos com doença celíaca e sensibilidade ao glúten, além de pessoas saudáveis que não apresentavam qualquer tipo de reação com o consumo de glúten (grupo controle).

Não houve intervenção nessa pesquisa, o que significa dizer que nenhum dos participantes recebeu glúten, ou alimentos com glúten, para que os experimentos fossem realizados. Os pesquisadores apenas estudaram o grau de permeabilidade intestinal e o nível de inflamação no intestino de cada um dos três grupos (doença celíaca, sensibilidade ao glúten e controle).

Os resultados:
  • Maior permeabilidade intestinal em pacientes com doença celíaca do que em indivíduos controle.
  • Menor permeabilidade intestinal em pessoas com sensibilidade ao glúten do que em indivíduos controle.
  • Dois marcadores inflamatórios (IL-6 e IL-21) foram encontrados aumentados em celíacos comparados aos indivíduos controle.
  • Um outro marcador inflamatório (TLR2) estava aumentado nos pacientes com sensibilidade ao glúten comparados ao grupo controle.

Obs.: os marcadores de inflamação que estavam aumentados nos pacientes celíacos são muito mais significativos do que o marcador aumentado nos indivíduos com sensibilidade ao glúten.

Resumindo:
  • Doença celíaca = aumento na permeabilidade intestinal, além de provável aumento na inflamação.
  • Sensibilidade ao glúten = não há aumento na permeabilidade intestinal, mas possível aumento na inflamação.

Entretanto, cabe uma ressalva importante. Não é referido no artigo se os pacientes com sensibilidade ao glúten estavam ou não consumindo glúten nos dias próximos às realizações dos experimentos. Dessa forma, não é possível afirmar com certeza se a permeabilidade intestinal não aumentada em pacientes com sensibilidade ao glúten se dá: 1) porque o glúten de fato não aumenta a permeabilidade intestinal nesses indivíduos, caso eles estivessem comendo glúten nos dias próximos à realização dos experimentos; ou 2) o fato deles estarem numa dieta isenta de glúten faz com que o possível efeito que o glúten tenha no aumento da permeabilidade intestinal nesses indivíduos não possa ser percebido.

Mas o próximo estudo elucida essa dúvida, então vamos a ele...

Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial [3]

Os pesquisadores escolheram, como participantes do estudo, pacientes com síndrome do intestino irritável que tinham algum grau de sensibilidade ao glúten, mas que não possuíam doença celíaca. Esses pacientes estavam todos numa dieta sem glúten anteriormente ao início da pesquisa.

O objetivo do estudo foi basicamente avaliar o efeito do consumo de glúten nos sintomas, permeabilidade intestinal e inflamação nesses pacientes. Em outras palavras, avaliar o efeito do glúten em indivíduos com o diagnóstico de sensibilidade ao glúten.

Para isso, os pacientes foram divididos em dois grupos: glúten e controle. Durante 6 semanas, o grupo glúten recebia pão e muffin sem glúten adicionado de glúten isolado, enquanto o grupo controle recebia apenas pão e muffin sem glúten (sem adição do glúten isolado). Além disso, o restante da dieta de todos os indivíduos era isenta de glúten.

Os resultados:
  • Grupo glúten = 68% (13 do total de 19) dos pacientes disseram que seus sintomas não foram devidamente controlados.
  • Grupo controle = 40% (6 do total de 15) dos indivíduos referiram não ter os sintomas devidamente controlados.
  • Não houve diferença nos marcadores de inflamação ou permeabilidade intestinal.

Houve diferença no percentual de indivíduos que referiram não controlar muito bem os sintomas quando comparamos o grupo glúten com o grupo controle (68% x 40%). Ou seja, assim como era de se esperar, mais pessoas (com sensibilidade ao glúten) que consumiram glúten relataram piores sintomas.

Mas será que o percentual de pessoas que não conseguiram devidamente controlar os sintomas, no grupo que consumiu glúten, não deveria ser maior? Eu acredito que sim, justamente porque todos esses pacientes foram considerados como sensíveis ao glúten antes do início do estudo. Ou seja, se eles são sensíveis, por que não houve um percentual mais próximo de 80, 90 ou até mesmo 100% desses pacientes relatando dificuldade no controle dos sintomas?

Além disso, vale ressaltar que a diferença na dificuldade de controle dos sintomas não foi muito grande entre os grupos: 68% x 40%. E mais: o percentual de indivíduos que não consumiram glúten e que referiram sintomas foi muito elevado – sendo que, na realidade, se esses pacientes realmente apresentam sensibilidade ao glúten propriamente dito, esse valor percentual deveria ser algo próximo a zero.

Então o que pode estar acontecendo?

Na minha opinião, o que esses estudos (principalmente o último) sugerem é que os pacientes com sensibilidade ao glúten na verdade apresentam sensibilidade a alguma substância ou componente presente em alimentos que contêm glúten.

No dia a dia das pessoas com sensibilidade ao glúten, elas consomem alimentos que são fonte de glúten — principalmente o trigo. Assim, quando alguém relata apresentar sintomas após o consumo de pão, por exemplo, e melhora dos mesmos sintomas quando deixa de comer esse alimento, é precipitado dizer que foi o glúten o responsável pelo desencadeamento dos sintomas. A pessoa não comeu glúten, ela comeu um alimento que contêm glúten.

Há diversos outros compostos no trigo (e em outros cereais que contêm glúten), como oligossacarídeos e aglutininas, que também podem causar reações e sintomas adversos em pessoas suscetíveis.


Considerações finais

As evidências mostrando que o glúten por si só é o culpado pelo desencadeamento de sintomas ou pelo aumento na permeabilidade intestinal em pacientes com sensibilidade ao glúten são muito fracas. Entretanto, ainda não é possível descartar que o consumo de alimentos com glúten causem sintomas nesses pacientes. 

Na verdade, relatos clínicos e anedóticos sugerem que pacientes com a sensibilidade ao glúten realmente apresentam reações adversas com o consumo de alimentos que contêm glúten, melhorando os sintomas quando esses alimentos são evitados.

O estudo do próximo post, o mais recente de todos esses, vai nos ajudar a esclarecer um pouco mais esse assunto.


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Posts da série:




Referências

1. Drago S, et al. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol. 2006;41(4):408-19.

2. Sapone A, et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011;9:23.

3. Biesiekierski JR, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2011;106(3):508-14.



11 comentários:

  1. Ótimo artigo! Parabéns!!

    Alguns comentários ao trecho abaixo:

    "Além disso, vale ressaltar que a diferença na dificuldade de controle dos sintomas não foi muito grande entre os grupos: 68% x 40%. E mais: o percentual de indivíduos que não consumiram glúten e que referiram sintomas foi muito elevado – sendo que, na realidade, se esses pacientes realmente apresentam sensibilidade ao glúten propriamente dito, esse valor percentual deveria ser algo próximo a zero."

    1 - 40% para 68% representa uma diferença de 70%;

    2 - como não existe um diagnóstico objetivo para as pessoas sensíveis ao glúten, os que disseram que não eram sensíveis ao glúten, poderiam sê-lo, e vice-versa. Ademais, a explicação para algum nível de dificuldade de controle dos sintomas poderia ser explicado pelo consumo de outro alimentos pró-inflamação para o grupo que não consumiu glúten.

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    1. Muito obrigado, Christian!

      Resposta a seus comentários:

      1- Não é bem uma diferença de 70% entre os dois valores. Na verdade, quando você pega o valor de 40% e aumenta 70% desse valor, chega-se a um valor percentual de 68%. Mas a comparação não deve ser feita assim, porque não estamos avaliando um valor em relação ao outro. A avaliação está sendo feita individualmente para cada valor percentual, dentro de cada grupo experimental. Logo, quando se deseja fazer algum tipo de comparação entre os grupos, o interessante é comparar a diferença absoluta - não relativa - entre os valores 40% e 68%. Mais importante ainda é ter em mente que esses valores, em números absolutos, deveriam estar mais distantes entre si: o valor de 40% deveria ser inferior a isso e o de 68% deveria ser superior a isso (levando em consideração o diagnóstico ou não de sensibilidade ao glúten desses pacientes).

      2.1- Essa é uma ideia interessante, mas talvez não tão provável de ter acontecido. Isso porque, antes do início do estudo, todos os indivíduos recrutados para participar eram pacientes que referiram melhora dos sintomas com uma dieta isenta de glúten. É claro que quando uma pessoa decide remover o glúten da dieta não é possível garantir que apenas o glúten será excluído, porque outras modificações dietéticas provavelmente ocorrerão simultaneamente (uma vez que alimentos com glúten, como o pão, normalmente são combinados com outros, e a não ingestão de um deles pode levar ao não consumo de outros). Por isso, mesmo que o indivíduo relate melhora dos sintomas com essa isenção de glúten, ainda existe a possibilidade de que, na verdade, outro(s) alimento(s) tenham sido responsáveis por essa melhora. De qualquer maneira, é exatamente o fato de todos os indivíduos recrutados para a pesquisa relatarem que melhoravam com a restrição de glúten que nos leva a crer que a diferença entre os grupos deveria ser maior que 40% x 68%.

      2.2- O consumo de outros alimentos pró-inflamatórios é bem possível, ao meu ver. Entretanto, não temos praticamente qualquer evidência de estudos científicos mostrando que algum alimento, ou componentes específicos de algum alimento, pode causar inflamação diretamente após o consumo. Na prática clínica, vemos que a remoção de alguns alimentos, em alguns indivíduos, pode melhorar sintomas característicos de inflamação. Mas infelizmente as evidências científicas em relação a isso ainda são extremamente escassas, e por isso é muito difícil trabalhar com esse tipo de hipótese.

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  2. 1 - Quanto ao item 1, eu entendo o seu raciocínio, mas não concordo com ele. A questão pode ser vista e interpretada de inúmeras formas, e acho a tua tão válida quanto a minha, mas não melhor.

    2.1 - Justamente. Mas o resultado nos diz algo, certo? Ou os números finais estão errados ou, realmente, houve falha no diagnóstico inicial. Afinal, o que mais poderia ser? Às vezes, o raciocínio por exclusão resolve o problema. Por isso, a minha convicção da falha no diagnóstico preambular.

    2.2 - Vamos lá: leite e derivados (lactose/caseína), café (intestino), amendoim (alergia), leguminosas mal preparadas etc.

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    1. 1 - Nesse ponto não chegaremos a concordar muito, então cada um com suas convicções.

      2.1 - Essas não são as duas únicas possibilidades. Na verdade existe uma terceira, que inclusive é provavelmente a mais plausível. Ela se refere ao efeito nocebo. Leia esse texto para entender o que provavelmente aconteceu nesse estudo:

      http://blog.cholesterol-and-health.com/2011/03/gluten-sensitivity-promises-and.html

      2.2.1 - Leite e derivados não causam inflamação no intestino e nem de forma sistêmica. Na realidade, o efeito é mais anti-inflamatório do que pro-inflamatório. (É claro que indivíduos com alergia a alguma proteína do leite de vaca vão apresentar algum grau de inflamação decorrente da reação alérgica; mas isso não acontece em indivíduos sem alergia). Leia esse texto do meu grupo de estudos, na página do facebook, pra ver as referências:

      http://cienciadanutricao.blogspot.com.br/2014/03/mais-um-post-genes.html

      2.2.2 - Inflamação no intestino com o consumo de café? Se você pudesse mostrar algum evidência científica, ficaria agradecido.

      2.2.3 - Alergia a amendoim vai causar resposta inflamatória em qualquer indivíduo alérgico, mas não em indivíduos sem alergia. (Assim como a alergia a qualquer outro alimento.) Especificamente em relação ao amendoim, tem a questão das lectinas presentes nesses alimentos que podem cair diretamente na corrente sanguínea após o consumo, POSSIVELMENTE levando a uma resposta inflamatória (essa parte parece realmente ser um fato, e existe estudo mostrando isso: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9851393). Entretanto, não há evidências científicas mostrando diretamente que, uma vez que as lectinas do amendoim estão na corrente sanguínea, algum tipo de reação inflamatória irá ocorrer.

      2.2.4 - A questão das leguminosas mal preparadas é semelhante à das lectinas do amendoins. Existem diversos estudo mostrando que lectinas provenientes de leguminosas podem ser deletérias ao intestino. Porém, todos esses estudos usam leguminosas cruas ou praticamente cruas. Quando os estudos utilizam leguminosas minimamente cozidas a um nível que se tornam comestíveis para humanos, esse efeito adverso do consumo das lectinas desaparece. Não que isso torna as leguminosas os melhores alimentos do mundo, porque boa parte dos fatores anti-nutricionais (que vão diminuir a absorção de diversos mineiras) ainda permanece nas leguminosas quando elas são apenas cozidas (ao invés de passarem por remolho ou germinação, por exemplo -- com maior inativação de fitases). Repito: cocção normal já é suficiente para neutralizar os potenciais efeitos adversos das lectinas sobre o intestino, apesar de não ser o ideal para fazer com que as leguminosas atinjam seu potencial nutritivo "máximo".

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  3. Este estudo mostra os problemas das dietas gluten-free
    modinha que gera alta quantidade de toxicos no corpo

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014310/

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    1. Olá.

      Na verdade, esse estudo não fala sobre dietas sem glúten, mas sim de uma única preparação específica que pode ser preparada sem ingredientes que contêm glúten. Além disso, o artigo fala sobre os potenciais benefícios desse alimento, e não de problemas.

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    2. Me refiro aos estudos que sairam sobre dieta "gluten free" e intoxicação por mercúrio e arsênico
      Principalmente oriundos de farinhas de arroz.

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    3. Ok, mas só podemos realmente discutir esses outros tópicos se você der mais detalhes ou colocar os links dos estudos aos quais se refere.

      Mesmo assim, vale considerar o seguinte: o arroz, e nenhum produto derivado dele, é essencial em dietas sem glúten. Além disso, boa parte das pessoas que seguem dietas sem glúten o fazem por adotarem dieta low-carb ou dieta paleo, sendo que a maioria delas não vai incluir arroz (quem realmente consome arroz, no Brasil, é a população em geral). E tão importante quanto é o fato de que, segundo estudo sobre contaminação de metais pesados no arroz produzido no Brasil, as concentrações desses componentes são relativamente baixas.

      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24779984

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  4. Boa noite
    é possível afirmar que todos deveriam fazer uma dieta sem glúten ( mesmo não sendo celíaco e nem sensível ) por este trabalho cientifico? Dá uma lida e depois me fala! Obrigado!

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772047/

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    1. Olá.

      Pelos resultados, eu diria que esse estudo não é suficiente para dizer que todos deveriam seguir uma dieta sem glúten. Nem mesmo se todos os pacientes tiverem melhorado com a retirada do glúten (mais da metade melhorou, o que é um número bem interessante), e piorado novamente com a reintrodução (um número pequeno piorou de novo), seria possível afirmar isso. Porque esse é apenas um estudo. O ideal é nunca fazer afirmações como essas com base em somente um único trabalho.

      Mesmo assim, eu tenho a opinião de que existe pelo menos uma boa razão para todo mundo seguir uma dieta sem glúten. Como mencionei na parte 3 dessa série sobre glúten e permeabilidade intestinal, existem várias doenças (a maioria, senão todas, relacionadas com o sistema imune) associadas com o consumo de glúten. E não só isso: pacientes que já desenvolveram essas doenças tendem a melhorar (e às vezes entrar em remissão) com a retirada do glúten da dieta, o que sugere o glúten como um importante fator causal (mas não necessariamente o único).

      Assim, a restrição do glúten da dieta seria, de certa forma, uma maneira de reduzir (ou eliminar, pelo menos em alguns casos) a chance de desenvolver as doenças que sabemos que estão relacionadas ao consumo de alimentos que contêm essa proteína (e talvez outras doenças que não sabemos, mas que podem também ser causadas pela ingestão de alimentos que contêm glúten).

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  5. Boa noite !
    Acredito que o gluten seja sim a causa de muitas doenças autoimunes...
    Eu , por exemplo , não sou celiaco porem sou sensivel ao gluten .
    Quando como uma empada , em pouco tempo minha barriga já incha e sinto uma azia , queimação forte que incomoda .
    Vou precisar cortar o gluten e a lactose pois estou emagrecendo e meu intestino está inflamado !
    Preciso ganhar peso .
    Abçs ! ! ! !

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